Demi-chan wa Kataritai mengikuti kisah seorang guru bernama Takahashi yang penasaran dengan kehidupan murid-muridnya yang memiliki darah monster. Murid-murid ini memiliki kemampuan unik seperti vampir, succubus, dan lainnya. Takahashi berusaha memahami dan mendekati mereka agar bisa membantu mereka menyesuaikan diri dengan lingkungan sekolah dan masyarakat sekitar. Dalam prosesnya, Takahashi juga belajar tentang berbagai dilema dan perjuangan yang dihadapi oleh murid-murid setengah monster ini. Dengan pendekatan yang penuh empati dan rasa ingin tahu, cerita ini menyentuh tema toleransi dan penerimaan, sekaligus mengeksplorasi hubungan sosial yang penuh warna antara manusia biasa dan makhluk yang berbeda darinya.
