Mikako-san mengikuti keseharian seorang gadis bernama Mikako yang menjalani hidupnya dengan penuh semangat dan rasa ingin tahu. Setiap episodenya memperlihatkan berbagai aspek kehidupan remaja dan hubungan interpersonal yang penuh warna, mulai dari persahabatan hingga tantangan pribadi. Selain menghadirkan momen-momen ringan dan lucu, cerita ini juga menyentuh tema tentang pencarian jati diri dan bagaimana Mikako belajar memahami dirinya dan lingkungan sekitarnya secara mendalam seiring berjalannya waktu.
